Die Gegner der beiden rheinländischen Teilnehmer im DFB-Pokal der Frauen stehen fest: Während Zweitligist SG 99 Andernach bei Liga-Konkurrent FC Ingolstadt antreten muss, reist Bezirksligist TuS Immendorf zum heutigen Regionalligisten Sportfreunde Siegen, der zuletzt nur knapp den Aufstieg in die Zweite Bundesliga verpasste und in den 1980er- und 1990er-Jahren als TSV Siegen insgesamt sechsmal Deutscher Meister wurde. Die ehemalige Nationalspielerin Doris Fitschen loste in der DFB-Zentrale in Frankfurt am Main insgesamt 22 Partien in zwei regional ausgelosten Gruppen aus, die zuvor nach geografischen Gesichtspunkten zugeteilt worden waren. Die Auftaktrunde des nationalen Pokalwettbewerbs wird am 21./22. August 2021 ausgetragen.
Die 2. Runde findet am 25./26. September 2021 statt, einen knappen Monat später folgt das Achtelfinale am 30./31. Oktober. Das Viertelfinale wartet dann am 1./2. März 2022, gefolgt am 17./18. April 2022 vom Halbfinale. Das Endspiel findet am 28. Mai 2022 im Rhein-Energie-Stadion in Köln statt.